Στην πρεμιέρα του 8ου κύκλου, οι γιατροί επιστρέφουν στο νοσοκομείο για την πρώτη μέρα του χρόνου που θα παίξει καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη της καριέρα τους.

H αστάθεια στη σχέση της Meredith και του Derek δημιουργεί υποψίες στον σύμβουλο υιοθέτησης της Zola. O Alex συνειδητοποιεί γρήγορα πως έχει γίνει ανεπιθύμητος στη παρέα μετά τη προδοσία προς τη Meredith.

O Αρχηγός αποφασίζει κάτι που θα σοκάρει τους πάντες στο Seattle Grace Hospital, ενώ η Christina και ο Owen προσπαθούν να ανακαλύψουν την ομαλότητα στη σχέση τους.

Οι γιατροί του Seattle Grace καλούνται να βοηθήσουν όταν σε ένα συνέδριο για κόμικ, ποδοπατούνται διάφοροι «πολύχρωμοι χαρακτήρες», το αποτέλεσμα του οποίου είναι να εξασθενίσουν οι γραμμές μεταξύ της φαντασίας και της πραγματικότητας.

Οι γιατροί προσπαθούν να εντυπωσιάσουν την γνωστή χειρούργο Catherine Avery- που επίσης συμβαίνει να είναι η μητέρα του Jackson, όταν φτάνει στο Seattle Grace για να εκτελέσει μια πρωτοποριακή επέμβαση μεταμόσχευσης.

Η Meredith χρησιμοποιεί την Lexie να προκαλέσει το ενδιαφέρον του Derek για τη σπάνια περίπτωση όγκων εγκεφάλου του ασθενή της, ενώ κρυφά καθοδηγεί την April στην κλινική δοκιμή της Bailey.